TNF (tumor nekrose faktor, tumor nekrose faktor alfa, TNFalpha, сachectin)

Udtrykket TNF (tumor nekrose faktor) blev foreslået i 1975. Det blev navngivet det for sin vigtigste biologiske virkning - evnen til at udøve en cytotoksisk effekt på en tumorcelle. Henviser til cytokiner. Det findes i to former, alfa og beta. I stand til at forårsage hæmoragisk nekrose af nogle tumorceller uden at skade normale celler. Men på samme tid forårsager det chok, hvis dets produktion er forårsaget af bakterielle endotoksiner..

Det dannes af makrofager, eosinofiler og naturlige dræbere (14% af lymfocytter). I blodserum hos raske mennesker påvises TNF-alpha praktisk talt ikke. Dets niveau stiger med infektion, indtagelse af bakterielle endotoksiner. Ved reumatoid arthritis akkumuleres TNF-alpha i ledvæsken; i mange inflammatoriske processer bestemmes det også i urinen.

Faktorsekretion registreres efter 40 minutter; det maksimale nås inden for 1,5-3 timer efter stimulering. Halveringstiden i blodet er 15 minutter. TNF-alpha er tæt på IL-1 og IL-6. Men dets vigtige træk er virkningen på tumorceller på grund af apoptose, dannelse af reaktive iltarter og nitrogenoxid..

TNF-alfa kan eliminere ikke kun tumorceller, men også celler, der er påvirket af virussen. Det deltager i udviklingen af ​​immunresponsen, hvilket forårsager spredning af B- og T-lymfocytter og forhindrer udvikling af immunologisk tolerance. TNF-alfa hæmmer også erythro-, myelo- og lymfopoiesis, men har en radiobeskyttende virkning.

De biologiske virkninger af TNF afhænger af dens koncentration. Ved lave koncentrationer fungerer den på sin "fødested" som en para- og autokrin regulator af den immuninflammatoriske reaktion mod skade eller infektion. Det er den vigtigste stimulant for neutrofiler og endotelceller, for deres vedhæftning og yderligere migration af leukocytter, spredning af fibroblaster og endotel under sårheling. Ved mellemstore koncentrationer fungerer TNF-alpha, der kommer ind i blodbanen, som et hormon, udøver en pyrogen virkning, stimulerer dannelsen af ​​fagocytter, forbedrer blodkoagulation, reducerer appetitten, hvilket er en vigtig faktor i udviklingen af ​​cachexia ved kroniske sygdomme som tuberkulose og kræft.

Høje koncentrationer, bestemt ved gramnegativ sepsis, er den vigtigste årsag til septisk chok på grund af nedsat vævsperfusion, nedsat blodtryk, intravaskulær trombose, en skarp, uforenelig med livet, fald i blodsukkerkoncentration.

TNF spiller en vigtig rolle i patogenesen og valget af terapi for forskellige patologier: septisk chok, autoimmune sygdomme (rheumatoid arthritis), endometriose, iskæmisk hjerneskade, multipel sklerose, demens hos AIDS-patienter, akut pancreatitis, neuropatier, alkoholisk leverskade, transplantatafstødning.

TNF betragtes som en af ​​de vigtige markører for skade på leverparenchyma og har sammen med andre cytokiner diagnostisk og prognostisk værdi i behandlingen af ​​hepatitis C. Et øget niveau af TNFa i blodet korrelerer med sværhedsgraden af ​​manifestationer af kronisk hjertesvigt. Forværring af bronkialastma er også forbundet med øget produktion af TNF-alfa. Størrelsen og dynamikken i ændringer i TNFa i kombination med IL1b og IL6 afspejler sværhedsgraden af ​​forløbet af forbrændingssygdommen og arten af ​​helbredelse af forbrændinger.

Metoder til anvendelse af monoklonale antistoffer mod TNF til behandling af sepsis, inflammatoriske sygdomme og tumorer er under udvikling.

  • DIC-syndrom;
  • Sepsis;
  • Infektionssygdomme (især infektiv endokarditis, tilbagevendende herpes, kronisk hepatitis C);
  • Traumatisk og brændende chok;
  • Allergiske og autoimmune sygdomme;
  • Onkologiske sygdomme;
  • Afstødning af transplantation;
  • Aterosklerotisk demens;
  • Koronar atherosklerose;
  • Rheumatoid arthritis;
  • Kronisk bronkitis;
  • Svampemykose;
  • Psoriasis;
  • Multipelt myelom;
  • Collagenosis.

Fald i værdier (med dynamisk observation):

  • Primær og sekundær immundefekt (inklusive AIDS);
  • Behandling med cytostatika, immunsuppressiva, kortikosteroider;
  • Perniciøs anæmi;
  • Svulster i maven;
  • Alvorligt atopisk syndrom.

Tumornekrosefaktor (TNF-alpha)

GENERELLE REGLER FOR FORBEREDELSE TIL BLODTESTER

I de fleste undersøgelser anbefales det at donere blod om morgenen på tom mave, dette er især vigtigt, hvis der gennemføres dynamisk monitorering af en bestemt indikator. Fødevarer kan direkte påvirke både koncentrationen af ​​de undersøgte parametre og prøveens fysiske egenskaber (øget turbiditet - lipæmi - efter at have spist et fedtholdigt måltid). Om nødvendigt kan du donere blod i løbet af dagen efter en 2-4 timers faste. Det anbefales at drikke 1-2 glas stillevand kort tid før du tager blod, dette vil hjælpe med at få det nødvendige blodvolumen til undersøgelsen, reducere blodviskositeten og reducere sandsynligheden for blodpropper i reagensglaset. Det er nødvendigt at udelukke fysisk og følelsesmæssig stress ved at ryge 30 minutter før undersøgelsen. Blod til forskning tages fra en blodåre.

Tumor nekrose faktor

Tumornekrosefaktor (TNF): bestemmelse af TNF; TNF-værdi; behandling med anti-TNF-lægemidler; sikkerhed tilbagebetaling for højere effektivitet

Tumornekrosefaktor (TNF) - (TNF-alpha eller cachectin) er et ikke-glycosyleret protein. TNFs navn kommer fra dens antitumoraktivitet.

effekter:

  • TNF syntetiseres af aktiverede makrofager og har cytotoksiske, immunmodulerende og antiinflammatoriske virkninger.
  • TNF er involveret i antiviral, antitumor og transplantationsimmunitet.
  • For nogle tumorer har TNF en cytostatisk og cytolytisk virkning.
  • TNF stimulerer makrofager.
  • I en høj koncentration er TNF i stand til at skade endotelceller og øge den mikrovaskulære permeabilitet, aktivere hæmostasesystemet og komplement, efterfulgt af akkumulering af neutrofiler og intravaskulær mikrothrombusdannelse (DIC-syndrom).
  • TNF påvirker lipidmetabolismen, koagulering, insulinfølsomhed og endotelhelse, samt en række andre funktioner.
  • TNF undertrykker væksten af ​​tumorceller og regulerer en række metabolske processer såvel som aktiviteten af ​​immunresponset på infektionsmidler, hvilket forhindrer ukontrolleret brug af anti-TNF-lægemidler og rejser spørgsmål om deres sikkerhed.
Fig.: Mekanismen for udvikling af forstyrrelser i slimhindeklarering i KOL med deltagelse af TNF-alpha

Hvad er mekanismerne for TNF-antitumorvirkning:

  • TNF har en målrettet virkning på en ondartet celle gennem TNF-receptorer, fremkalder programmeret celledød eller undertrykker delingsprocessen; stimulerer også produktionen af ​​antigener i den berørte celle;
  • stimulerer "hæmoragisk" tumor nekrose (død af kræftceller).
  • blokerer angiogenese - undertrykker væksten af ​​tumorkar, skader på tumorkar uden at skade sunde kar.

Egenskaber ved antitumoreffekten af ​​TNF:

  • TNF påvirker ikke alle tumorceller; celler, der er resistente over for cytotoksisk virkning, producerer selv endogen TNF og aktiv nuklear transkriptionsfaktor NF-kB.
  • et antal celler udviser en dosisafhængig effekt af TNF, den kombinerede anvendelse af cytokinerne TNF og IFN-gamma giver i mange tilfælde en meget mere markant virkning end når den behandles med et af disse lægemidler;
  • TNF virker på tumorceller, der er resistente over for kemoterapi, og TNF-baseret terapi i kombination med kemoterapi kan effektivt dræbe de berørte celler.


Diagnose:

TNF-indhold reduceres ved:
TNF-indhold øges ved:
Undersøgelse:
  • primære og sekundære immundefekt;
  • aIDS;
  • alvorlige virusinfektioner;
  • alvorlige forbrændinger, kvæstelser;
  • behandling med cytostatika, immunsuppressiva, kortikosteroider.
  • DIC-syndrom;
  • sepsis;
  • infektionssygdomme;
  • allergiske og autoimmune sygdomme;
  • krise med afvisning af organdonor hos modtagere;
  • onkologiske sygdomme.
Forberedelse til undersøgelsen: om morgenen på tom mave
Materiale: serum
Metode: ELISA
Enhed - Microlab Star ELISA.
Norm: op til 87 pkg / ml
Referenceværdier: 0 - 8,21 pg / ml.

Datatolkning
Forøget koncentrationNedsat koncentration
  1. Sepsis (indholdet kan være fasisk - en stigning i begyndelsen og et fald med en udtalt langvarig infektion på grund af nedbrydning af forsvarsmekanismer).
  2. Septisk chok.
  3. DIC-syndrom.
  4. Allergiske sygdomme.
  5. Første periode i HIV-inficeret.
  6. Fedme.
  7. I den akutte periode med forskellige infektioner.
  1. Alvorlige og dvælende virusinfektioner.
  2. Onkologiske sygdomme.
  3. aIDS.
  4. Sekundære immundeficitetstilstande.
  5. Skader, forbrændinger (svær).
  6. myokarditis.
  7. Brug af medicin: immunsuppressiva, cytostatika, kortikosteroider.

Hvor vigtig er TNF-funktion i den menneskelige krop?

TNF spiller en vigtig rolle i den immunologiske beskyttelse af den menneskelige krop mod infektioner og i kontrollen af ​​tumorvækst. Baseret på data om 3.500 patienter behandlet med antistoffer mod TNF (Infliximab - Remicade og Adalimumab - Humira), viste undersøgelsen, at hæmning af TNF steg hos disse patienter udviklingen af ​​alvorlige infektioner med 2 gange og væksten af ​​tumorer med 3,3 gange.


Følgende mekanismer for TNF-indflydelse skelnes:

  1. Cytotoksisk virkning på både tumorceller og celler påvirket af vira.
  2. Stimulerer dannelsen af ​​andre aktive stoffer - leukotriener, prostaglandiner, thromboxan.
  3. Har en immunmodulerende og antiinflammatorisk virkning (når makrofager og neutrofiler er aktiveret).
  4. Forøget membranpermeabilitet.
  5. Forbedret insulinresistens (en effekt, der fører til udvikling af hyperglykæmi, muligvis på grund af hæmning af aktiviteten af ​​insulinreceptor-tyrosinkinase, samt stimulering af lipolyse og en stigning i koncentrationen af ​​frie fedtsyrer).
  6. Skade på det vaskulære endotel og øget kapillær permeabilitet.
  7. Aktivering af hæmostasesystemet.


Værdien af ​​bestemmelse af TNF:

TNF spiller en vigtig rolle i patogenesen og valget af terapi for forskellige patologier: septisk chok, autoimmune sygdomme (rheumatoid arthritis), endometriose, iskæmisk hjerneskade, multiple sklerose, demens hos AIDS-patienter, akut pancreatitis, neuropatier, alkoholisk leverskade og transplantatafstødning. TNF betragtes som en af ​​de vigtige markører for skade på leverparenchyma og har sammen med andre cytokiner en diagnostisk og prognostisk værdi i behandlingen af ​​hepatitis C.

Et forhøjet niveau af TNF i blodet indikerer alvorlig kronisk hjertesvigt. Forværring af bronkialastma er også forbundet med øget produktion af TNF.

Indikationer for at ordinere en analyse til bestemmelse af TNF-niveauet:

  • Dybdegående undersøgelse af immunstatus i tilfælde af alvorlige akutte, kroniske, infektiøse og autoimmune sygdomme.
  • Onkologi.
  • Alvorlige mekaniske kvæstelser og forbrændinger.
  • Aterosklerotiske læsioner af kar i hjernen og hjerte.
  • Reumatoid arthritis og kollagenose.
  • Kronisk lungepatologi.

Inflammatorisk CD4 T-celleaktivitet

For nogle bakterier (årsagsmidler til tuberkulose, spedalskhed, pest) er makrofager "habitat". Fanget som et resultat af fagocytose i fagolysosomer bliver patogener beskyttet mod både antistoffer og cytotoksiske T-lymfocytter.

Ved at undertrykke aktiviteten af ​​lysosomale enzymer formeres disse bakterier aktivt inde i cellen og bliver således årsagen til en akut infektiøs proces. Det er ikke tilfældigt, at de sygdomme, der er nævnt som et eksempel, klassificeres som særligt farlige infektioner..

I denne temmelig svære situation i kroppen er der imidlertid kræfter, der forhindrer spredning af patogener, og de er primært forbundet med CD4 T-cellerne i betændelse.

Deltagelsen af ​​denne type lymfocytter i organiseringen af ​​immunresponset realiseres ved aktivering af makrofager. Aktiverede makrofager håndterer ikke kun intracellulære patogener, men får i nogle tilfælde yderligere egenskaber, der ikke er forbundet med antibakteriel virkning, for eksempel evnen til at ødelægge kræftceller.

Der kræves to signaler for at aktivere makrofager

Den første af disse er interferon-gamma (IF-gamma). Det er det mest karakteristiske cytokin produceret af inflammatoriske CD4 T-celler. Hjælper T-celler udskiller ikke dette cytokin og kan ikke aktivere makrofager på normal måde.

Det andet signal til makrofagaktivering er overfladet TNF-alpha, som induceres til ekspression efter at T-celler genkender inflammation af immunogenet på makrofagmembranen. TNF-alfa-antistoffer annullerer det andet signal.

Cytotoksiske T-celler bliver aktive umiddelbart efter antigengenkendelse, hvilket realiserer den molekylære apparats potentielle beredskab til at ødelægge målceller gennem processen med apoptose eller nekrose. I modsætning hertil bruger inflammatoriske CD4 T-celler, efter genkendelse af antigen på overfladen af ​​makrofager, timer på at syntetisere de novo-mediatorer, der aktiverer makrofager. De nyligt syntetiserede cytokiner, opsamlet i mikrovesikler, trænger ind i makrofager på stedet for kontakt med T-celler. Denne direkte vej, som i tilfælde af cytotoksiske T-lymfocytter, er den mest økonomiske og funktionelt begrundede, da den ikke påvirker nærliggende, uinficerede celler..

I makrofager, aktiveret ved kontakt med inflammatoriske T-celler og som et resultat af udskillelsen af ​​IF-gamma, initieres et antal biokemiske ændringer, som giver disse celler stærke antibakterielle egenskaber.

Figur: CD4 T-cellernes funktionelle aktivitet i betændelse. Inficerede makrofager er de vigtigste mål for CD4 T-celler i betændelse. Som et resultat af genkendelse af det immunogene kompleks på CD4-makrofager udtrykker inflammatoriske T-celler tumor nekrose faktor-alfa (TNF-alfa) på deres overflade og forbedrer produktionen af ​​interferon-gamma (IF-gamma). Den kombinerede virkning af cytokiner tilvejebringer en mere effektiv dannelse af phagolysosomer, akkumuleringen af ​​iltradikaler og nitrogenoxid med bakteriedræbende egenskaber, en stigning i ekspressionen af ​​MHC klasse II molekyler og en stigning i produktionen af ​​tumor nekrose faktor-alfa. En sådan aktivering af biokemiske processer i makrofager bidrager ikke kun til den intracellulære ødelæggelse af bakterier, men bestemmer også den yderligere inkludering af T-celler i immunresponsen

Under betingelserne for interaktion mellem makrofager og T-celler med inflammation observeres en mere effektiv fusion af fagosomer, der har invaderet bakterier med lysosomer - holdere af proteolytiske enzymer, der ødelægger intracellulære patogener. Processen med fagocytose ledsages af den såkaldte ilteksplosion - dannelse af iltradikaler og nitrogenoxid, som har bakteriedræbende aktivitet.

Under betingelser for co-stimulering med TNF-alpha og IF-gamma er denne proces meget mere aktiv. Derudover forbedrer aktiverede makrofager ekspressionen af ​​MHC klasse II molekyler og TNF-alfa-receptor, hvilket fører til rekruttering af yderligere naive T-celler. Alt dette kompleks af begivenheder giver en ret stærk barriere mod intracellulære patogener.

Inflammatoriske T-celler, der interagerer med makrofager, forbedrer ikke kun intramakrofage biokemiske processer, men de aktiveres selv og fungerer som organisatorer af et multilateralt immunrespons mod et antigen.

Den infektiøse proces, der er provokeret ved gengivelse af patogener, afspejler kampen mellem to kræfter - selve patogenen og værtens immunsystem. For eksempel har pest-patogenen Yersenia pestis evnen til at inducere syntesen af ​​stærkt polymeriseret protein I, som begynder at blive udtrykt på cellevæggen ved sur pH..

Er anti-TNF-behandling virkelig kendetegnet ved en øget risiko for at udvikle alvorlige infektiøse processer??

Den øgede risiko for at udvikle infektioner, inklusive tuberkulose, er det vigtigste diskussionsemne, når man drøfter sikkerheden for TNF-hæmmere. Tidligere undersøgelser af anti-TNF-behandling afslørede ikke en signifikant stigning i forekomsten af ​​alvorlige infektioner, skønt der blev fundet bevis, der indikerede denne mulighed. Analyse af data fra det tyske biologiske register afslørede en dobbelt stigning i risikoen for alvorlige infektioner. I efterfølgende undersøgelser vedvarede også afhængigheden af ​​risikoen for tiden. En af de mulige forklaringer på denne afhængighed er antagelsen om, at graden af ​​risiko skyldes et fald i dosis af glukokortikoider med effektiviteten af ​​anti-TNF-lægemidler, et fald i sygdommens sværhedsgrad samt et fald i antallet af modtagelige patienter (hos patienter, der hører til gruppen med høj risiko), forekom infektioner tidligt, i begyndelsen af ​​behandlingen, hvilket resulterede i, at de aflyste behandlingen, på grund af hvilken behandlingen kun fortsatte i et kohort af patienter med en lav risiko for infektion).

I en undersøgelse af Grijalva et al. den absolutte forekomst af infektioner i den sammenlignende gruppe af patienter var meget højere end i andre undersøgelser af patienter, der modtog lægemidler, der modificerer forløbet af rheumatoid arthritis.

Kontraindikationer:
Anti-TNF-behandling bør ikke ordineres til svækkede patienter såvel som til dem, der har haft en infektionssygdom. i begge disse tilfælde har de en høj risiko for infektion.

TNF's antitumorvirkning øges ved kombinationen af ​​TNF med IFN-gamma

Det konstruerede fusionsprotein a-tumor nekrose faktor-thymosin-a1 (TNF-T) har en stærk immunostimulerende virkning. Med hensyn til spektret og aktiviteten af ​​virkning på tumorceller er TNF-T ikke ringere end, og i nogle tumorer er det bedre end humant TNF. På samme tid har TNF-T en 100 gange lavere samlet toksicitet end TNF, hvilket bekræftes af kliniske forsøg ved N.N. N.N.Blokhin (Moskva) og N.N. N.N. Petrova (Skt. Petersborg). For første gang i verden har klinikken bekræftet, at tilsætningen af ​​thymosin-a1 til TNF reducerede dens samlede toksicitet og gav den nye egenskaber.

Tumor nekrose faktor hæmmere

Sarcoidose er en sjælden inflammatorisk lidelse, hvor immunsystemet er alt for aktivt. Sygdommen er kendetegnet ved klumper af immunceller kaldet granulomer, som, når de akkumuleres i forskellige dele af kroppen, "forhindrer" væv og organer i at fungere korrekt. Hvis de ikke behandles korrekt, kan disse granulomer forårsage permanent skade..

Tumor nekrose faktor alfa (TNF-alpha) hæmmere er en type terapi, der undertrykker en del af immunresponset ved sarkoidose og kan hjælpe med at håndtere symptomer.

TNF-alfa-hæmmere

I den sædvanlige forstand betragtes inhibitorer som immunsuppressiva. TNF-alpha er en type immunprotein, der udskilles af monocytter og makrofager. TNF-alpha regulerer forskellige biologiske processer, herunder udviklingen af ​​en inflammatorisk respons, der normalt bruges til at beskytte kroppen mod infektion eller som reaktion på forskellige skader.

Ved sarkoidose produceres der for meget TNF-alpha, hvilket fører til kronisk hævelse og betændelse i kroppen med skade på sundt væv.

Tumornekrosefaktorinhibitorer blokerer virkningen af ​​dette protein ved at konkurrere bindende til dets receptorer og forhindre yderligere udvikling af den inflammatoriske respons.

Typer af TNF-alfa-hæmmere

Der er adskillige typer TNF-alfa-hæmmere (golimumab, etanercept, certolizumab), som er godkendt til behandling af forskellige tilstande, såsom inflammatorisk tarmsygdom (Ulcerøs colitis) eller reumatoid arthritis. Langt de fleste af disse lægemidler anvendes ikke til behandling af sarkoidose..

Ved behandling af sarkoidose af TNF-alfa-hæmmere er kun adalimumab (Humira) og infliximab (Remikad) godkendt. De ordineres normalt, når sygdommen er resistent over for andre typer terapi, hvor der bruges pentoxifylline eller kortikosteroider. I nogle tilfælde anvendes immunsuppressiva i stedet for prednison til at reducere bivirkningerne af hormonbehandling.

TNF-alfa-hæmmere i forsøg

Flere kliniske forsøg er blevet udført for at understøtte sikkerheden og effektiviteten af ​​TNF-alfa-hæmmere ved sarkoidose.

For eksempel undersøgte en forskningsundersøgelse virkningerne af Remicard versus placebo hos 138 patienter med lungesarkoidose. Resultaterne blev offentliggjort i American Journal of Respiratory Medicine allerede i 2006. Der var en signifikant positiv effekt med et fald eller forsvinden af ​​lungesymptomerne på sygdommen.

Forbedringen var mere udtalt hos patienter med høje niveauer af C-reaktivt protein (CRP) i blodet (en markør for den inflammatoriske respons).

Yderligere Information

Da TNF-alfa-hæmmere påvirker immunsystemet, har patienter, der bruger disse lægemidler, en betydelig øget risiko for at udvikle infektioner, herunder alvorlige.

TNF-alfa-hæmmere administreres primært subkutant til låret eller maven en gang om ugen. I nogle tilfælde kan intravenøs administration af lægemidlet anvendes. Baseret på metoderne til at få lægemidlet kan inflammatoriske ændringer på injektionsstedet være bivirkninger.

Andre bivirkninger inkluderer kvalme, halsbrand, hovedpine, løbende næse, hvide pletter i munden og kløe i skeden (på grund af udviklingen af ​​en svampeinfektion på baggrund af nedsat immunitet).

Et alternativt lægemiddel, der også betragtes som et immunsuppressivt middel, er Tofacitinib.

Tumor nekrose faktor alfa

TNF
Tilgængelige strukturer
FBFOrtologsøgning: PDBe RCSB
PDB ID-kodeliste
identifikatorer
aliasserTNF, DIF, TNF-alpha, TNFA, TNFSF2, tumor nekrose faktor, TNF-a, tumor nekrose faktor, TNLG1F, tumor nekrose faktor alfa
Eksterne identifikatorerMGI: 104798 HomoloGene: 496 GeneCards: TNF
Genplads (mand)
Chr.Kromosom 6 (menneske)
Gruppe6p21.33Kom igang31575567 p.o.
slutningen31578336 p.o.
Genplads (mus)
Chr.Kromosom 17 (mus)
Gruppe17 B1 | 17 18,59 cmKom igang35199381 p.o.
slutningen35202007 p.o.
RNA-ekspressionsskabelon
Flere udtryk for referencedata
Genontologi
Molekylær funktion regulerings-DNA-bindende region for transkription
proteinbinding
protease-binding
tumor nekrose faktor receptor binding
cytokinaktivitet
identisk proteinbinding
Cellulær komponent membraner
celleoverflade
integreret membrankomponent
endosomer recirkulation
intracellulær
integreret komponent i plasmamembranen
fagocytisk kop
ydersiden af ​​plasmamembranen
ekstracellulær region
plasma membran
membranflåde
ekstracellulær plads
Biologisk proces regulering af proteinfosforylering
positiv regulering af proteinphosphorylering
positiv regulering af MAP - kinase aktivitet
reaktion på salt stress
positiv regulering af calcidiol 1-monooxygenase-aktivitet
positiv regulering af programmeret celledød
positiv regulering af JNK-kaskaden
respons på organisk stof,
negativ regulering af osteoblast-differentiering
positiv regulering af cystein-type endopeptidase-aktivitet er involveret i den apoptotiske proces
negativ regulering af viralt genom replikation
humoral immunrespons
positiv regulering af interleukin-8-produktion
intern apoptotisk signalveje som reaktion på DNA-skade
positiv regulering af proteinlokalisering på celleoverfladen
positiv regulering af ERK1- og ERK2-kaskaden
glukosemetabolisme
organmorfogenese af dyr
apoptotisk signalveje
negativ regulering af alkalisk phosphatase-aktivitet
regulering af I-kappaB kinase / NF-kappaB signalering
defensive reaktioner på gram-positive bakterier
forgrening regulering er involveret i spytkirtel morfogenese
positiv regulering af fagocytose
negativ regulering af fedtcelledifferentiering
negativ regulering af myoblast-differentiering
positiv regulering af proteinkinasesignal B
regulering af insulinudskillelse
regulering af immunoglobulinsekretion
differentiering af osteoklaster
regulering af tumornekrosefaktormedieret signalveje
positiv regulering af cytokinsekretion
respons på virus
positiv regulering af osteoklastdifferentiering
negativ regulering af sekretionen af ​​cytokiner involveret i immunresponsen
positiv regulering af peptidylserinphosphorylering
negativ regulering af forgrening er involveret i lungemorfogenese
JNK-kaskade
død inducerende signalkompleks samling
regulering af osteoklastdifferentiering
beskyttende reaktion på bakterier
positiv regulering af interleukin-6,
positiv regulering af interleukin-8 biosynteseproces
I-kappaB kinase / NF-kappaB signalering
revitalisering af MAPKKK
positiv regulering af translationel jerninitiering
triglycerid-sekvestrering
positiv regulering af kronisk inflammatorisk respons på antigen stimulus
negativ regulering af symbiont vækst i vært
positiv regulering af kemokin (CXC-motiv) produktion af ligand 2
positiv regulering af JUN-kinaseaktivitet
positiv regulering af hårsækkens udvikling
kronisk inflammatorisk respons på antigen stimulus
cellulært respons på organisk cyklisk forbindelse
positiv regulering af febergenerering
ekstracellulær matrixorganisation
positiv regulering af sekvensen for specifik aktivitet af transkriptionsfaktorens DNA-binding
cellulært respons på nikotin
positiv regulering af podosomsamling
regulering af reaktive iltarter i den metaboliske proces
positiv regulering af prot Ein transport
negativ regulering af glukoseimport
Receptorbiosynteseproces
aktivering af MAPK-aktivitet
immunrespons
leukocytter binder eller bevæger sig
positiv regulering af kemokinproduktion
celle ekstravasation
negativ regulering af lipidlagring
negativ regulering af myosin-let-kæde-phosphatase
negativ regulering af transkription, DNA-skabelon
organisering af cortoskelet af cortical actin
udvikling af embryonale fordøjelseskanaler
leukocytmigration
lipopolysaccharid-medieret signalveje
positiv regulering af proliferation af glatte muskelceller
positiv regulering af proteinkinaseaktivitet
positiv regulering af superoxiddismutaseaktivitet
forsvarsreaktion
positiv regulering af biosynteseprocessen for ceramid
positiv regulering af proteinkompleksenheden
proteinkinase B signalering
positiv regulering af cytokinproduktion
positiv regulering af kemokines biosyntetisk IC-proces
epitelcelleproliferation er involveret i spytkirtelmorfogenese
positiv regulering af nitrogenprocessen i det biosyntetiske oxid
negativ regulering af interleukin-6-produktion
import af proteiner i kernen, translokation
positiv regulering af membranproteinektodomainproteolyse
positiv regulering af det humorale immunrespons medieret af cirkulationen af ​​immunoglobulin
positiv regulering af interferon-gamma-produkter
glukokorticoidrespons
positiv regulering af biosyntetisk D-vitaminproces
positiv regulering af mononuklear cellevandring
MAPK-kaskade
negativ regulering af proteinafmonteringskompleks
udvikling af en multicellulær organisme
negativ regulering af bicellulært stift knudepunkt
positiv regulering af proteinafmonteringskompleks
regulering af celleproliferation
cellulært respons på aminosyre-stimulus
negativ regulering af den eksterne signalveje for apoptose i fravær af ligand
cellulært respons på lipopolysaccharid
negativ regulering af lipidkatabolisk proces
regulering af oprettelse af endotelbarrierer
positiv regulering af celleadhæsion
regulering af proteinsekretion
positiv regulering af apoptoseprocessen
inflammatorisk respons
aktivering af endopeptidase-cystein-aktiviteter er involveret i den apoptotiske proces
tumor nekrose faktor-medieret signalveje
positiv regulering af I-kappaB kinase / NF-kappaB signalering
nekroptotisk signalveje
positiv regulering af genekspression
urenhed apoptotisk signalvej
ekstrinsic pathway of apoptosis via receptorer i dødsignaliseringsdomænet
negativ regulering af transkription fra RNA - polymerase II, promotor
positiv regulering af NF-kappaB-transkriptionsfaktoraktivitet
positiv regulering af transkription ved hjælp af DNA-skabelon
positiv regulering af transkription fra RNA-polymerase II-promotoren
positiv regulering af leukocytadhæsion af arterielle endotelceller
positiv regulering af leukocytadhæsion til vaskulære endotelceller
positiv regulering af dannelse af mikropartikler i blodet
negativ regulering af proliferation af endotelceller
positiv regulering af heterotypisk intercellulær vedhæftning
negativ regulering af den mitotiske cellecyklus
endotelcelle apoptoseproces
positiv regulering af proliferation af glatt muskelcelle
negativ regulering af genekspression
proteinlokalisering til plasmamembranen
positiv regulering af proteiner fra katabolske processer
regulering af receptoraktivitet
regulering af den inflammatoriske respons
cytokin-medieret signalveje
positiv regulering af calcineurin-NFAT-signaleringskaskade
positiv regulering NIK / alarm NF-kappaB
Kilder: Amigo / QuickGO
Orthologists
udsigtPersonmus
Entrez
RefSeq (mRNA)
RefSeq (protein)

Placering (USK)Chr 6: 31,58 - 31,58 MbChr. 17: 35,2 - 35,2 MB
PubMed-søgning
wikidata
Se / rediger menneskeVis / rediger mus

Tumornekrosefaktor (TNF, tumor nekrose faktor alfa, TNF-alpha, cachexin eller cachectin) er et celle-signalprotein (cytokin) involveret i systemisk inflammation og er et af de cytokiner, der udgør akutte fase-reaktioner. Det produceres primært ved aktiverede makrofager, skønt det kan produceres af mange andre celletyper, såsom CD4 + -lymfocytter, NK-celler, neutrofiler, mastceller, eosinofiler og neuroner.

TNFs vigtigste rolle i reguleringen af ​​immunceller. TNF, der er en endogen pyrogen, er i stand til at inducere feber, apoptotisk celledød, cachexi, inflammation og hæmme tumorigenese og viral replikation og reagere på sepsis med IL1 & IL6 producerende celler. Dysregulering af TNF-produktion er blevet impliceret i en række humane sygdomme, herunder Alzheimers sygdom, kræft, major depression, psoriasis og inflammatorisk tarmsygdom (IBD). Skønt kontroversiel, er forskning i depression og IBD i øjeblikket knyttet til TNF niveauer. Rekombinant TNF bruges som en immunostimulant under INN tasonermin. TNF kan opnås ektopisk ved etablering af malignitet og paralleller af parathyreoideahormon, hvilket begge resulterer i sekundær hypercalcæmi og i kræft, som overdreven produktion er forbundet med.

indhold

åbning

Teorien om immunsystemets in vivo-antitumorrespons er blevet anerkendt af lægen William B. Coley. I 1968 rapporterede Gail Granger fra University of California, Irvine, en cytotoksisk faktor afledt af lymfocytter og kaldte den lymphotoxin (LT). Kredit for denne opdagelse deles af Nancy H. Ruddle fra Yale University, som rapporterede lignende aktivitet i en række back-to-back-artikler, der blev offentliggjort i samme måned. I 1975 rapporterede Lloyd J. Old fra Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, en anden cytotoksisk faktor produceret af makrofager og kaldte den tumor nekrose faktor (TNF). Begge disse faktorer er blevet beskrevet baseret på deres evne til at dræbe musefibrosarcoma L-929-celler. Disse koncepter blev udvidet til systemisk sygdom i 1981, da Ian A. Clark fra det australske nationaluniversitet samarbejdede med Elizabeth Carswell i Olds gruppe og arbejdede med præ-sekventeringsdata fra en æra, der motiverede til, at TNF-overproduktion forårsager malariasygdom og endotoksinforgiftning..

CDNA'erne, der koder for LT og TNF, blev klonet i 1984 og viste sig at være ens. Bindingen af ​​TNF til dens receptor og dens bevægelse ved hjælp af LT bekræftede den funktionelle homologi mellem de to faktorer. Den konsistente og funktionelle homologi af TNF og LT har ført til omdøbning af TNF som TNF (denne artikel) og LT som TNFp. I 1985 opdagede Bruce A. Beutler og Anthony Cerami, at tumor nekrose faktor (hormonet, der forårsager cachexia) faktisk er TNF. De identificerede derefter TNF som en mægler af dødelig endotoksinforgiftning. Kevin J. Tracey og Cerami opdagede PHEN-mæglers nøglerolle i dødbringende septisk chok og identificerede de terapeutiske virkninger af et monoklonalt anti-TNF-antistof. For nylig viste forskning i Mark Mattsons laboratorium, at TNF kan forhindre neuronal død / apoptose gennem en mekanisme, der involverer aktivering af transkriptionsfaktoren NF-kappaB, som inducerer ekspressionen af ​​Mn-SOD og Bcl-2.

Det humane TNF-gen (TNFA) blev klonet i 1985 og kortlagt til kromosom 6p 21,3, der spænder over ca. 3 kbp. og indeholder 4 eksoner. De sidstnævnte eksoner deler ligheder med lymphotoxin alpha (LTA, også kendt som TNF-beta). 3 'UTR fra TNF? indeholder et AU-rigt element (ARE).

Sammensætning

TNF opnås primært som et 233-aminosyre, type II langt transmembranprotein placeret i stabile homotrimere. Med denne membranintegrerede form frigøres et opløseligt homotrimerisk cytokin (sTNF) ved proteolytisk spaltning af TNF metalloproteinase-alfa-konverterende enzym (TACA, også kaldet ADAM17). Opløselig 51 kD trimerisk sTNF har en tendens til at dissociere ved koncentrationer under det nanomolære interval og derved miste sin biologiske aktivitet. Den udskilte form af human TNF? tager en trekantet pyramideform og vejer ca. 17 kDa. Begge udskilles, og membranbundne former er biologisk aktive, selvom den specifikke funktion af hver er kontroversiel. Men begge former har overlappende og forskellige biologiske aktiviteter..

Det fælles hus af TNF-alfa i mus og menneske-TNF er strukturelt forskellige. Den 17-kilodalton TNF-protomer (kDa) (185-aminosyrelængde) er sammensat af to anti-parallelle? korrugerede lag med antiparallelle beta-strenge, der danner en "gelé" -rulle b-struktur typisk for TNF-familien, men også findes i virale kapsidproteiner.

Alarmcelle

TNF kan binde to receptorer, TNFR1 (TNF-receptortype 1; CD120a; p55 / 60) og TNFR2 (TNF-receptortype 2; CD120b; p75 / 80). TNFR1 er 55 kDa, og TNFR2 er 75 kDa. TNFR1 udtrykkes i de fleste væv og kan fuldt aktiveres af både membranbundet og opløselig trimer form af TNF, hvorimod TNFR2 normalt findes i cellerne i immunsystemet og reagerer på den membranbundne form af TNF-homotrimer. Da de fleste oplysninger om TNF-signalering stammer fra TNFR1, vil TNFR2's rolle sandsynligvis blive undervurderet.

Ved kontakt med deres ligand danner TNF-receptorer også trimere, hvor deres ender forstærkes til riller dannet mellem TNF-monomerer. Denne binding får conformationelle ændringer til at forekomme ved receptoren, hvilket resulterer i dissociation af det inhiberende SODD-protein fra det intracellulære dødsdomæne. Denne dissociation gør det muligt for TRADD-proteinadapteren at binde til dødsdomænet og tjener som en platform for efterfølgende proteinbinding. Efter linking af TRADD kan der startes tre stier.

  • NF-kB-aktivering: TRADD rekrutterer TRAF2 og RIP. TRAF2 rekrutterer på sin side multikomponentproteinkinasen IKK, som gør det muligt for serin-threoninkinasen RIP at aktivere den. Et inhiberende protein, IKBa, der normalt binder til NF-kB og hæmmer dets translokation, phosphoryleres af IKK og nedbrydes derefter til frigivelse af NF-kB. NF-kB er en heterodimer transkriptionsfaktor, der rejser til kernen og medierer transkription Blandt de mange proteiner, der er involveret i celleoverlevelse og proliferation, inflammatorisk respons og anti-apoptotiske faktorer.
  • Aktivering af MAPK-stier: Af de tre store MAPK-kaskader inducerer TNF stærk aktivering af stammer på den tilhørende JNK-gruppe, inducerer en moderat p38-MAPK-respons og er ansvarlig for minimal aktivering af klassiske ERK'er. TRAF2 / Rac aktiverer JNK-inducerende opstrøms kinaser fra henholdsvis MLK2 / MLK3, TAK1, MEKK1 og ASK1 (enten direkte eller via GCK'er og Trx). SRC-Vav-Rac-aksen aktiverer MLK2 / MLK3, og disse kinaser fosforylerer MKK7, som derefter aktiverer JNK. JNK, translokeres til kernen og aktiverer transkriptionsfaktorer, såsom c-Jun og ATF2. JNK-stien er involveret i celledifferentiering, spredning og som regel pro-apoptotisk.
  • Induktion af dødssignalering: Som alle dødsdomæner, der indeholder medlemmer af TNFR-superfamilien, er TNFR1 involveret i dødsignalering. TNF-induceret celledød spiller imidlertid kun en mindre rolle sammenlignet med dets overlegne funktion i den inflammatoriske proces. Dens dødsinducerende evne er svag sammenlignet med andre familiemedlemmer (f.eks. Fas) og maskeres ofte af de anti-apoptotiske virkninger af NF-kB. TRADD binder imidlertid Fadd, der derefter rekrutterer cystein fra protease-caspase-8. En høj koncentration af caspase-8 inducerer aktivering af dens autoproteolytiske og efterfølgende spaltning af effektor-caspaser, hvilket fører til celle-apoptose.

De utallige og ofte modstridende virkninger, der er formidlet af ovennævnte veje, indikerer eksistensen af ​​omfattende krydstale. For eksempel forbedrer NF-kB transkriptionen af ​​C-FLIP, Bcl-2 og cIAP1 / cIAP2, som inhiberer proteiner, der interfererer med dødsignalering. På den anden side spalter aktiverede caspaser adskillige komponenter i NF-kB-banen, herunder RIP, IKK og underenheder af selve NF-kB. Andre faktorer, såsom celletype, samtidig stimulering af andre cytokiner eller mængden af ​​reaktive iltarter (ROS), kan flytte balancen til fordel for den ene eller den anden vej. Denne sofistikerede signalering sikrer, at hver gang TNF frigives, kan forskellige celler med meget forskellige funktioner og tilstande alle reagere passende på inflammation..

I dyremodeller dræber TNF-alpha selektivt autoreaktive T-celler.

enzymregulering

fysiologi

TNF antages at være produceret primært af makrofager, men det blev også produceret af en lang række celletyper, herunder lymfoide celler, mastceller, endotelceller, hjertemyocytter, fedtvæv, fibroblaster og neuroner. Store mængder TNF frigives som respons på lipopolysaccharid, andre bakterieprodukter og interleukin-1 (IL-1). I huden ser mastceller ud til at være hovedkilden til præformet TNF, som kan frigøres fra en inflammatorisk stimulus (f.eks. LPS).

Det har en række handlinger på forskellige organsystemer, normalt sammen med IL-1 og interleukin-6 (IL-6):

  • På hypothalamus:
    • Stimulering af den hypothalamiske hypofyse-binyre-akse ved at stimulere frigørelsen af ​​frigivelseshormon (CRH)
    • Undertrykke appetit
    • feber
  • På leveren: stimulering af den akutte reaktionsfase, som fører til en stigning i C-reaktivt protein såvel som et antal andre mediatorer. Det inducerer også insulinresistens ved at fremme serin-phosphorylering af insulinreceptorsubstratet-1 (IRS-1), hvilket skader insulin-signalering
  • Det er en potent kemoattractant til neutrofiler og fremmer også ekspressionen af ​​adhæsionsmolekyler på endotelceller, der tilskynder neutrofile til at migrere.
  • På makrofager: stimulerer fagocytose og produktionen af ​​IL-1-oxidanter og det inflammatoriske lipide prostaglandin E2 (PGE 2 )
  • I andre væv: øget insulinresistens. TNF phosphorylerer serinrester af insulinreceptoren, hvilket blokerer signaloverførsel.
  • Om stofskifte og madindtag: regulerer bitter smagopfattelse.

En lokal stigning i TNF-koncentration vil medføre kardinal tegn på inflammation, der forekommer: varme, hævelse, rødme, smerter og funktionsnedsættelse.

Mens høje TNF-niveauer forårsager choklignende symptomer, kan langvarig eksponering for lave TNF-niveauer føre til cachexi, et spildt syndrom. Dette findes fx hos kræftpatienter.

Nævnte anden viste, at TNF inducerer IL-10-afhængig inhibering af CD4 T-celleudvidelse og pathway-funktion af opregulering af PD-1-niveauer på monocytter, hvilket resulterer i IL-10-monocytproduktion efter PD-1, PD-L-binding.

Seneste forskning af Pedersen et al. Indikerer, at stigningen i TNF-alfa som respons på sepsis hæmmes af træningsinduceret myokineproduktion. For at undersøge, om akut træning fremkalder en ægte antiinflammatorisk respons, blev der oprettet en "lav kvalitet betændelse" -model, hvor en lav dosis E. coli-endotoksin blev administreret til raske frivillige, der blev randomiseret til enten hvile eller træning inden endotoksinadministration. Hos hvilende individer inducerer endotoksin en 2- eller 3 gange stigning i cirkulerende niveauer af TNF?... I modsætning hertil, når individer udførte et 3 timers cyklus ergometer og modtog en endotoxin-bolus på 2,5 timer, var TNF-alfa-responset fuldstændigt afstumpet. Denne undersøgelse giver nogle beviser for, at akut træning kan hæmme TNF-produktion..

Farmakologi

TNF fremmer en inflammatorisk respons, som igen forårsager mange af de kliniske problemer forbundet med autoimmune sygdomme, såsom rheumatoid arthritis, ankyloserende spondylitis, inflammatorisk tarmsygdom, psoriasis, purulent hydradenitis og ildfast astma. Disse lidelser behandles undertiden med en TNF-hæmmer. Denne hæmning kan opnås ved anvendelse af monoklonale antistoffer, såsom infliximab (Remicade) ved at binde direkte til TNF?, adalimumab (Humira), Certolizumab pegol (Cimzia) eller med et lokk af den cirkulerende fusionsproteinreceptor, såsom etanercept (Enbrel), som binder til TNF? med større affinitet end TNFR.

På den anden side udvikler nogle patienter, der behandles med TNF-hæmmere, en forværring af sygdommen eller en ny debut af autoimmunitet. TNF - ser ud til at have en immunsuppressiv affasning også. En forklaring på en mulig mekanisme er iagttagelsen af, at TNF har en positiv effekt på regulatoriske T-celler (Tregs) på grund af dens binding til tumor nekrosefaktorreceptor 2 (TNFR2).

Anti-TNF-terapi har kun vist en marginal effekt i kræftbehandling. Behandling af nyrecellekarcinom med infliximab som et resultat af langtidsstabilisering af sygdommen hos nogle patienter. Etanercept er testet til behandling af patienter med bryst- og æggestokkræft, der viser langtidsstabilisering af sygdommen hos nogle patienter ved nedregulering af IL-6 og CCL2. På den anden side, når infliximab eller etanercept blev tilsat gemcitabin til behandling af patienter med fremskreden kræft i bugspytkirtlen, var der ingen forskel i effekt sammenlignet med placebo.

interaktioner

nomenklatur

Nogle nylige artikler argumenterer for, at TNF-alpha ikke bare skal kaldes TNF, og LTα betegnes ikke længere som TNFβ.